在中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所生物大分子重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，紀(jì)偉在調(diào)試光電關(guān)聯(lián)顯微鏡。喻思南攝

頭發(fā)絲，大約是肉眼可見(jiàn)的極限，它的直徑約100微米，細(xì)胞是頭發(fā)絲的1/10，細(xì)胞核則只有幾微米。然而，這小小的細(xì)胞核，承載著海量的高價(jià)值遺傳信息。

研究細(xì)胞精細(xì)結(jié)構(gòu)，增進(jìn)對(duì)生命的認(rèn)識(shí)，必須向極微觀尺度深入。

“從群體生態(tài)學(xué)到生命個(gè)體、器官、組織、細(xì)胞，再到生物大分子，甚至生物大分子中的原子細(xì)節(jié)，生命科學(xué)涉及從宏觀到微觀的多尺度研究。”中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所研究員、生物大分子重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室研究組長(zhǎng)高璞說(shuō)，作為當(dāng)代生命科學(xué)的重要前沿，生物大分子是典型的極微觀研究領(lǐng)域。

在極微觀尺度，科學(xué)家如何做研究？如何才能把握極微觀科學(xué)研究趨勢(shì)？記者進(jìn)行了采訪。

借助先進(jìn)精密觀測(cè)技術(shù)，從分子尺度“看”細(xì)胞

走進(jìn)生物大分子重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，紀(jì)偉正在指導(dǎo)學(xué)生調(diào)試光電關(guān)聯(lián)顯微鏡。前不久，這位中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所研究員、生物大分子重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室研究組長(zhǎng)帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)，基于光電關(guān)聯(lián)顯微鏡，開(kāi)發(fā)了一種新的觀測(cè)方法。

“研究生物大分子，首先要‘看’到它。”紀(jì)偉告訴記者，核酸、蛋白質(zhì)等生物大分子組裝結(jié)構(gòu)復(fù)雜精密，對(duì)它們觀察得越清晰，對(duì)生命奧秘才能了解得越深刻。

17世紀(jì)，荷蘭科學(xué)家用自制的顯微鏡，第一次觀察到單細(xì)胞生物，打開(kāi)了微生物學(xué)的大門。此后約300年里，光學(xué)顯微鏡不斷發(fā)展，但分辨率因受衍射限制，達(dá)到幾百納米后就很難突破。21世紀(jì)初，隨著超分辨熒光顯微鏡和冷凍電鏡的出現(xiàn)，科學(xué)家得以在幾十納米到零點(diǎn)幾納米尺度上觀察亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)，極大拓展了對(duì)生命科學(xué)的認(rèn)知視野。

隨著對(duì)微觀結(jié)構(gòu)探索日益深入，科學(xué)家持續(xù)改進(jìn)觀測(cè)技術(shù)，挑戰(zhàn)顯微鏡“微”之極限。

對(duì)著電腦屏幕顯示的細(xì)胞結(jié)構(gòu)，紀(jì)偉介紹：為“看”清細(xì)胞里的精細(xì)結(jié)構(gòu)，科學(xué)家要觀察特定的分子狀態(tài)。然而，冷凍電鏡電子束只能透過(guò)約200納米的生物樣品成像，需要將數(shù)微米厚的細(xì)胞減薄后觀察，但這種減薄具有隨機(jī)性，無(wú)法確保目標(biāo)分子保留在切片里。為實(shí)現(xiàn)定向目標(biāo)減薄細(xì)胞，紀(jì)偉團(tuán)隊(duì)研發(fā)出冷凍熒光導(dǎo)航減薄技術(shù)，這相當(dāng)于給冷凍雙束電鏡安裝了“導(dǎo)航定位系統(tǒng)”，可以高效地實(shí)現(xiàn)目標(biāo)導(dǎo)向減薄。

圍繞生物大分子研究前沿，生物大分子重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主要布局生物大分子精密觀測(cè)技術(shù)、生物大分子精確組裝原理和生物大分子精準(zhǔn)調(diào)控設(shè)計(jì)三方面研究。“對(duì)生物大分子而言，這三方面研究分別對(duì)應(yīng)觀測(cè)它、理解它、利用它，在邏輯上密切關(guān)聯(lián)、相互促進(jìn)。”高璞說(shuō)。

紀(jì)偉主要研發(fā)生物大分子精密觀測(cè)技術(shù)，高璞主要研究的是生物大分子精確組裝原理。“生物大分子及復(fù)合體是一切生命活動(dòng)的執(zhí)行者，這些分子機(jī)器活動(dòng)出了問(wèn)題，往往會(huì)引發(fā)疾病。”高璞告訴記者，有了精密的觀測(cè)技術(shù)，科學(xué)家就能更好地研究生物大分子的有序組裝及動(dòng)態(tài)調(diào)控，搞清楚了這一過(guò)程，就能幫助科學(xué)家做好生物大分子精準(zhǔn)調(diào)控設(shè)計(jì)，從而提出有效的應(yīng)對(duì)策略。

比如，面對(duì)異常核酸信號(hào)，宿主是如何進(jìn)行免疫應(yīng)答，以及該過(guò)程是如何受到調(diào)控的？借助先進(jìn)的生物大分子研究方法，高璞帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)在該領(lǐng)域取得了一系列突破性進(jìn)展，增進(jìn)了人們對(duì)核酸免疫應(yīng)答機(jī)制的理解。向極微觀深入，在生物大分子重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，這樣的重要成果還有不少。

生物大分子重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室近年圍繞三個(gè)方向產(chǎn)出了多項(xiàng)前沿研究成果。在精密觀測(cè)技術(shù)方面，通過(guò)突破光學(xué)和電子顯微成像的時(shí)空分辨率，實(shí)現(xiàn)光電關(guān)聯(lián)成像，引領(lǐng)超分辨顯微成像和生物電鏡前沿技術(shù)的發(fā)展；在精確組裝原理方面，揭示了光合作用、感染免疫、細(xì)胞器動(dòng)態(tài)等多個(gè)重要生命過(guò)程中一系列全新的生物大分子組裝調(diào)控原理；在精準(zhǔn)調(diào)控設(shè)計(jì)方面，圍繞新型疫苗設(shè)計(jì)、新藥研發(fā)、納米酶設(shè)計(jì)應(yīng)用等方面取得了一系列重要突破。

“生物大分子研究是培育發(fā)展新質(zhì)生產(chǎn)力的重要手段。”高璞告訴記者，作為生命醫(yī)學(xué)研究的制高點(diǎn)，生物大分子研究正在變革藥物、疫苗研發(fā)范式，未來(lái)市場(chǎng)規(guī)模巨大，潛在經(jīng)濟(jì)價(jià)值很高，“不論是引領(lǐng)科學(xué)前沿，還是為研發(fā)藥物和創(chuàng)新疫苗提供技術(shù)基礎(chǔ)，生物大分子研究都是我們需要重視的關(guān)鍵領(lǐng)域。”

從分子層面闡釋作物性狀形成的調(diào)控機(jī)理，帶來(lái)育種方式革新

“瞧，這是水稻幼苗根尖細(xì)胞一個(gè)切面的照片。仔細(xì)觀察這張照片，我們能看到在突變體的細(xì)胞內(nèi)，細(xì)胞壁形成物質(zhì)的運(yùn)輸出現(xiàn)了問(wèn)題，對(duì)這種現(xiàn)象深入研究，就可能找到調(diào)控水稻莖稈發(fā)育的新基因。”在中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院作物科學(xué)研究所（以下簡(jiǎn)稱“農(nóng)科院作科所”）的透射電子顯微鏡室，程治軍指著照片向記者解釋。

程治軍是農(nóng)科院作科所研究員，也是該所萬(wàn)建民院士領(lǐng)導(dǎo)的水稻功能基因組研究創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)成員之一。在納米尺度，觀察不同材料樣品的形態(tài)和結(jié)構(gòu)，已經(jīng)是萬(wàn)建民團(tuán)隊(duì)開(kāi)展功能基因研究不可缺少的技術(shù)環(huán)節(jié)。

程治軍告訴記者，水稻有5萬(wàn)多個(gè)基因，功能各不相同，水稻品種之間的“高矮胖瘦”，抗病、抗旱能力，品質(zhì)、口感等特性差異，都源于基因型之間的差異。想篩選出優(yōu)異的水稻品種，常規(guī)育種方法是在親本雜交的基礎(chǔ)上，根據(jù)大田表現(xiàn)，對(duì)后代表現(xiàn)型分離的單株進(jìn)行選擇。為了保證選出來(lái)的單株具有優(yōu)異的性狀，需要多年多點(diǎn)觀察和試驗(yàn)，耗時(shí)長(zhǎng)，且對(duì)表現(xiàn)型容易受環(huán)境影響性狀的改良效率較低。“育種更像一門藝術(shù)，這一過(guò)程比較依靠經(jīng)驗(yàn)，缺少針對(duì)性。”

功能基因組研究為水稻育種提供了新方法。“功能基因組研究重點(diǎn)關(guān)注基因的表達(dá)調(diào)控及其與環(huán)境的應(yīng)答機(jī)制等，研究的是‘基因如何工作’。”萬(wàn)建民團(tuán)隊(duì)成員、農(nóng)科院作科所研究員任玉龍說(shuō)。

從微觀著手，通過(guò)分子設(shè)計(jì)，有目的地聚合關(guān)鍵性狀基因，優(yōu)化目標(biāo)品種的基因型，定向培育品種是未來(lái)高效育種之路。

通過(guò)功能基因組研究方法，科研人員能夠從理解基因入手，有針對(duì)性選育品種。比如，腎臟病患者不能食用可吸收蛋白含量高的稻米，科研人員便可以找到水稻中調(diào)控蛋白的基因，再通過(guò)誘變等方法，培育可吸收蛋白含量低的水稻。未來(lái)，科研人員可以通過(guò)分子設(shè)計(jì)的方式，精準(zhǔn)地設(shè)計(jì)和培育需要的品種。

萬(wàn)建民是國(guó)內(nèi)較早提出和實(shí)踐水稻分子設(shè)計(jì)育種的科學(xué)家。在國(guó)內(nèi)，萬(wàn)建民帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)很早就布局功能基因組研究。經(jīng)過(guò)多年持續(xù)攻關(guān)，團(tuán)隊(duì)挖掘了一批水稻重要農(nóng)藝性狀關(guān)鍵基因，研究成果有力推動(dòng)了水稻功能基因組領(lǐng)域的原始創(chuàng)新，為水稻產(chǎn)業(yè)發(fā)展提供了科技支撐。其中，攻克“水稻雜種不育”難題是代表成果之一。

秈稻多種植于南方，粳稻多種植于北方。兩者之間的遺傳差異較大，雜種優(yōu)勢(shì)明顯。據(jù)測(cè)算，如果秈稻和粳稻亞種間能育成超級(jí)雜交稻，預(yù)計(jì)可比現(xiàn)有雜交水稻增產(chǎn)15%以上。然而，秈粳雜種存在結(jié)實(shí)率低等問(wèn)題，這一生殖隔離現(xiàn)象阻礙了雜種優(yōu)勢(shì)的利用。

怎么辦？從分子層面入手，萬(wàn)建民帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)歷經(jīng)30年潛心研究，闡明了水稻種間和種內(nèi)“雜種不育”的分子機(jī)理，破解了水稻生殖隔離之謎。該突破被譽(yù)為水稻雜種不育領(lǐng)域的里程碑式成果，為生產(chǎn)上利用秈粳雜種優(yōu)勢(shì)奠定了理論基礎(chǔ)。

“保障國(guó)家糧食安全，關(guān)鍵在農(nóng)業(yè)科技創(chuàng)新。”任玉龍說(shuō)，從農(nóng)作物功能基因組研究的角度提出解決方案和應(yīng)對(duì)的策略，有助于應(yīng)對(duì)我國(guó)糧食生產(chǎn)中面臨的重大問(wèn)題，特別是社會(huì)經(jīng)濟(jì)結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)型時(shí)期的農(nóng)業(yè)可持續(xù)發(fā)展和糧食安全問(wèn)題。

適應(yīng)極微觀科學(xué)研究趨勢(shì)，做更多科學(xué)前沿的原創(chuàng)性工作

“向極微觀深入是探究物質(zhì)世界、生命本質(zhì)及運(yùn)行規(guī)律的重要途徑。”中國(guó)科學(xué)技術(shù)發(fā)展戰(zhàn)略研究院科技與經(jīng)濟(jì)社會(huì)發(fā)展研究所所長(zhǎng)陳志說(shuō)，由于微觀層面的重大突破往往引發(fā)顛覆性技術(shù)變革，相關(guān)研究成為國(guó)際關(guān)注焦點(diǎn)。

生物大分子、功能基因組學(xué)研究等有何趨勢(shì)？

受訪專家表示，我國(guó)生物大分子研究積累比較深厚，其中，中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所生物大分子重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室是國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的前沿研究重要基地和學(xué)術(shù)高地。當(dāng)前，生物大分子研究向更微觀的領(lǐng)域挺進(jìn)，對(duì)精密觀測(cè)技術(shù)的要求將越來(lái)越高。“我們要開(kāi)發(fā)更精密的觀測(cè)技術(shù)，與國(guó)際同行一起，努力推動(dòng)生物大分子觀測(cè)從靜態(tài)、體外觀測(cè)向動(dòng)態(tài)、原位觀測(cè)升級(jí)。”紀(jì)偉說(shuō)。

研究向極微觀深入，多學(xué)科交叉融合日益重要。“生物大分子研究涉及數(shù)學(xué)、化學(xué)、物理學(xué)、生物學(xué)等不同專業(yè)的人才，營(yíng)造鼓勵(lì)合作的氛圍，讓科研人員圍繞若干重大科學(xué)問(wèn)題，發(fā)揮各自特長(zhǎng)，取長(zhǎng)補(bǔ)短就能實(shí)現(xiàn)1+1>2的效果，推動(dòng)我國(guó)相關(guān)研究邁上新臺(tái)階。”紀(jì)偉說(shuō)。

任玉龍告訴記者，隨著研究的深入，功能基因組學(xué)將更加注重跨學(xué)科交叉。生物學(xué)、農(nóng)學(xué)、計(jì)算機(jī)科學(xué)、數(shù)學(xué)等多領(lǐng)域的知識(shí)將相互融合，共同推動(dòng)功能基因組學(xué)的發(fā)展。

推動(dòng)農(nóng)作物功能基因組學(xué)研究，種質(zhì)資源是重要載體。國(guó)家農(nóng)作物種質(zhì)資源庫(kù)保存著9萬(wàn)多份水稻種質(zhì)資源。任玉龍說(shuō)，水稻品種的每次更新迭代都離不開(kāi)重大基因資源的發(fā)掘與利用。未來(lái)，團(tuán)隊(duì)將努力挖掘水稻重要農(nóng)藝性狀形成的關(guān)鍵基因，闡明其功能，構(gòu)建高產(chǎn)優(yōu)質(zhì)等性狀形成的分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，切實(shí)把資源優(yōu)勢(shì)轉(zhuǎn)化為創(chuàng)新優(yōu)勢(shì)、產(chǎn)業(yè)優(yōu)勢(shì)。

向極微觀深入，意味著研究的多是科學(xué)前沿的原創(chuàng)性工作。受訪專家普遍建議，適應(yīng)極微觀科學(xué)研究趨勢(shì)，把握未來(lái)科技創(chuàng)新發(fā)展主動(dòng)權(quán)，應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)優(yōu)秀團(tuán)隊(duì)的穩(wěn)定支持，讓科研人員安心做基礎(chǔ)研究。

“科研儀器需要在迭代中不斷升級(jí)完善，且必須要大家擰成一股繩。經(jīng)過(guò)磨合搭配好的團(tuán)隊(duì)要保持穩(wěn)定，才能持續(xù)出成果。”紀(jì)偉告訴記者，“要給予科研人員更多的信任、更長(zhǎng)的支持周期，鼓勵(lì)他們‘十年磨一劍’做重大研究。”

程治軍認(rèn)為，基礎(chǔ)研究做得好，分子育種的根基才更堅(jiān)實(shí)，這往往需要長(zhǎng)時(shí)間的積累。眼下，農(nóng)業(yè)科研資助周期仍相對(duì)較短，給基礎(chǔ)研究的空間還不夠，“希望給予一批優(yōu)秀團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期穩(wěn)定支持，鼓勵(lì)他們探索有價(jià)值的研究。”

《 人民日?qǐng)?bào) 》（ 2024年09月23日 18 版）

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